概述

原發性腎上腺皮質功能減退癥(又稱Addison病)是一種因腎上腺原發病變引起腎上腺皮質功能障礙，使皮質激素（糖皮質激素、鹽皮質激素）水平降低所致的全身性內分泌疾病。

1.      疾病類型

a.       單獨發病，沒有合并其他自身免疫性疾?。?/span>

->孤立型Addison病

b.      作為自身免疫性多內分泌腺綜合征（APS）的主要組成部分之一：

->APS 1型：一種常染色體單基因遺傳疾病，特征為Addison病，甲狀旁腺功能減退癥，慢性皮膚粘膜念珠菌病，三者中至少存在兩個，還可伴有其他相關的免疫疾病。

->APS 2 型：增生性綜合征，又稱Schmidt綜合征，特征為Addison病伴有自身免疫性甲狀腺病和/或1型糖尿病，但不伴有甲旁減或念珠菌病。

2.       流行病學

      患病率(國外數據)：1/5000-1/7000^[1]。

        國內尚沒有關于此病的大數據分析。

3.      生理表現

由于腎上腺皮質遭到破壞，皮質激素水平大幅降低。皮質激素主要依據腎上腺皮質結構分為三類，如圖所示：

（圖源來自網絡，侵刪）

a.         醛固酮

鹽皮質激素，球狀帶主要產物。

主要是起排鉀保鈉的作用，當其水平降低時，可能出現低鈉高鉀癥、繼發代謝性酸中毒等。

b.        皮質醇

糖皮質激素，束狀帶主要產物。

主要是通過糖異生的方式輔助能量物質代謝，升血糖。當皮質醇積累不足時，患者可能會出現全身乏力，虛弱消瘦等體征。

同時由于皮質醇合成障礙，腺垂體失去糖皮質激素的反饋抑制作用，導致促腎上腺皮質激素（ACTH）和促黑色素細胞刺激素（MSH）的釋放增加。MSH的生理作用之一是促進黑色素的形成，而ACTH的肽鏈結構與MSH相似，也可起到促進黑色素形成的作用，二者的過度表達共同促進黑色素的形成，最終導致色素沉著。因此色素沉著往往是原發性皮質功能減退癥的典型陽性特征（可用于與繼發性皮質功能減退癥的鑒別診斷）。

下附一些較為經典的色素沉著表現：

（部分圖片源來自網絡，侵刪）

c.         去氫異雄酮(睪酮前體)、雌二醇

性激素，網狀帶主要產物。

主要生理作用是輔助維持第二性征，因此當網狀帶受損時，患者可能出現毛發脫落、月經失調等癥狀。

4.      病因

Addison病主要有四大病因（由多到少）：

a.         自身免疫紊亂（酶缺乏或組織破壞）

b.        結核感染（感染性病變）

c.         原發腫瘤或腫瘤轉移（占位性病變）

d.        基因異常（酶缺乏癥）

波蘭Bielanski醫院對318例Addison病患者展開調查，發現自身免疫病因占比75.8%，居首^[2]，符合其他文獻所報道的75~96%^[3]的概率。

5.      臨床表現

Addison病的臨床表現是一種多系統的表現。

（圖源來自網絡，侵刪）

l  其中較為常見的臨床癥狀為：疲勞、體重減輕、嘔吐、嗜鹽、色素沉著等。

l  Addison病同時還會使患者精神癥狀改變：

包括表情淡漠、記憶力減退、頭昏、嗜睡，部分病人有失眠、煩躁、甚至譫妄和精神失常。

l  腎上腺危象是本病急劇加重的表現。表現為嘔吐、腹痛或腹瀉、嚴重脫水、血壓降低、心率快、脈細弱、精神失常、譫妄驚厥，常有高熱、低血糖癥、低鈉血癥、血鉀可高可低。如不及時確診并對癥治療搶救，可發展至休克、昏迷甚至死亡。

6.      自身免疫性Addison?。?/span>AAD）的診斷

a.       典型癥狀

b.      體征

c.       實驗室檢查

a)        電解質

b)        醛固酮水平

c)        血清皮質醇水平

d)        促腎上腺皮質激素（ACTH）興奮試驗

人工輸注ACTH，觀察給藥后皮質醇的變化，若升高不明顯，提示存在皮質功能儲備不足，存在腺體破壞。

e)        血清抗體檢測（腎上腺皮質自身抗體和21-羥化酶抗體）

7.      Addison病的抗體檢測

對本病的早期認識中，腎上腺皮質自身抗體（ACA）一直是自身免疫性Addison病（AAD）的標志物^[4]。隨著對疾病認知加深以及檢測方法的優化，ACA的抗原被細分為21-羥化酶（21-OH）、17-羥化酶以及細胞色素P-450。而21-羥化酶僅存在于腎上腺組織中，該特性使其對Addison病的特異性優于其他兩種蛋白，因此，21-羥化酶抗體（21-OH Ab）現已作為主要檢測對象。

21-OH Ab用于AAD檢測的優勢：^[3]

1.      檢出率高：85%~94%

2.      抗體駐留性好： 在確診30年后仍有90%以上的患者呈21-OH Ab陽性。

           2019年意大利內分泌研究所研究了711例AAD患者在發病時，ACA和21-OH Ab的檢出率，結果列在下表^[4]。

*注：ACA+21-OH Ab，表示ACA和21-OH Ab雙陽；ACA/21OH Ab，表示ACA和21-OH，至少有一個抗體為陽性；APS-4，指Addison病合并其他病癥但不包含APS 1型和2型內的患者。

從圖表中看出，21-OH Ab與ACA聯合檢測可以提高AAD的檢出率。

8.      21-OH抗體水平

21-OH抗體滴度越高，提示腎上腺損傷越嚴重^[5]。

21-OH抗體指數值隨病程的延長和初診年齡的增加而下降^[3]。

由此，建議臨床診斷時，當患者的年齡較大或者病程較長，21-OH 抗體檢測結果呈陰性時，需考慮自身抗體指數下降的可能。

9.      21-OH Ab檢測的國內外認知對比

過往的研究中對21-羥化酶抗體的檢測較多采用放射免疫法，隨著檢測方法的進化，更便捷，泛用性更強的酶聯免疫法逐步替代放免法成為主流方法。

受限于過去沒有適合的檢測產品，國內對Addison病自身免疫的認知幾近空白，罕有文獻對此因素進行報道；而國外對此病的研究較為成熟，目前國外文獻普遍認為21-OH Ab檢測的金標準是酶聯免疫法。以梅奧臨床實驗室為代表的第三方實驗室和多家醫療機構均開展了21-OH Ab抗體檢測項目，且均采用了ELISA作為檢測方法。

10.   RSR提供21-羥化酶抗體檢測方案

英國RSR公司的ElisaRSR^TM 21-OH抗體檢測試劑盒備受國外市場認可，有FDA和CE認證，獲歐洲和意大利的內分泌研究所推薦。同時英國RSR多次參與歐盟地區腎上腺標志物室間質評，在21-OH 抗體檢測中展現出*的陰陽一致性^[6、7]。

21-羥化酶抗體檢測試劑盒（橋式酶聯免疫法），可為廣大實驗室用戶和科研臨床工作者提供可靠的抗體定量結果，進一步提升國內Addison病診療準確度。

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參考文獻：

1.      Saverino S , Falorni A . Autoimmune Addison's Disease[J]. Best Practice & Research: Clinical Endocrinology & Metabolism, 2020, 34(1):101379.

2.      Kasperlik-Zaluska AA, Czarnocka B, Jeske W, Papierska L. Addison's Disease Revisited in Poland: Year 2008 versus Year 1990. Autoimmune Dis. 2010 Jun 6;2010:731834. doi: 10.4061/2010/731834.

3.      Wolff A B ,  Breivik L ,  Hufthammer K O , et al. The natural history of 21-hydroxylase autoantibodies in autoimmune Addison's disease[J]. European journal of endocrinology, 184(4):607-615.

4.      Betterle, C., F. Presotto, and J. Furmaniak, Epidemiology, pathogenesis, and diagnosis of Addison's disease in adults. J Endocrinol Invest, 2019. 42(12): p. 1407-1433.

5.      Coco, G., et al., Estimated risk for developing autoimmune Addison's disease in patients with adrenal cortex autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91(5): p. 1637-45.

6.      Falorni, A., et al., Measuring adrenal autoantibody response: interlaboratory concordance in the first international serum exchange for the determination of 21-hydroxylase autoantibodies. Clin Immunol, 2011. 140(3): p. 291-9.

7.      Falorni, A., et al., Determination of 21-hydroxylase autoantibodies: inter-laboratory concordance in the Euradrenal International Serum Exchange Program. Clin Chem Lab Med, 2015. 53(11): p. 1761-70.