AQP4抗體陽性和*的HLA II類基因型與視神經脊髓炎的相關性增加

更新時間：2022-06-20

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視神經脊髓炎(NMO，Devic綜合征)是一種中樞神經系統(CNS)的自身免疫性、炎癥性、脫髓鞘疾病，主要影響視神經和脊髓。NMO病例通常偶發，但在一些隊列中報告有3%的家族性NMO，也有同卵雙胞胎和家庭成員中的家族性非典型病例(Brum et al，2010; Mandler, 2006; Matiello et al，2010）。多項研究表明，HLA-DRB1*03：01等位基因的表達與疾病風險增加相關（Blanco et al，2011; Brum et al，2010; Deschamps et al，2011; Zephir et al，2009）。日本的研究分析了視脊髓型多發性硬化癥(OSMS，與NMO類似)與HLADPB1*05：01等位基因相關(Matsushita et al，2009)。

目前還沒有關于中東穆斯林阿拉伯人群NMO患病率的數據。以色列的人口在許多方面都是多樣化的，包括基于宗教和種族的亞人口；一些表現出遺傳同質性。在以色列地區，穆斯林阿拉伯人群中MS的發病率低于猶太人群體，而且穆斯林阿拉伯人群的HLA單倍型等位基因頻率分布不同。

研究目的

評估以色列的穆斯林阿拉伯人群中樞神經系統（CNS)脫髓鞘患者中血清AQP4抗體的陽性率。
確定以色列的穆斯林阿拉伯視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSD)患者的HLA DR譜和DQ譜。

研究發現

在以色列穆斯林阿拉伯人群中，中樞神經系統(CNS)脫髓鞘患者的血清AQP4抗體陽性率顯著高于當地猶太人群，抗體陽性結合對應臨床特征共同提示NMOSD。由此，研究者推測以色列穆斯林阿拉伯人群中可能有較高的NMOSD患病率。
該族群因其內婚制婚姻占比更高，引起的HLA等位基因連鎖不平衡，使NMO發病的新遺傳因素的揭示成可能。

檢測方法

AQP4抗體檢測

自2013年以來，一直使用RSR AQP4 ELISA檢測試劑盒(RSR Ltd, UK)來確定CNS脫髓鞘疾病患者的血清中是否存在AQP4抗體。

HLA基因分型分析

使用MagNA Pure Lc DNA分離試劑盒和Roche公司的MagNA Pure自動設備從血液樣本中提取高分子量DNA。進一步進行HLA基因分型分析。采用Gen-probe生命碼的PCR-Sequence Specific oligotide Probe (SSOP)方法對HLA-DRB1和DQB1進行低分辨率檢測。采用Luminex檢測技術的Eres Gen Probe(Gen-Probe Eres Lifecodes)和Olerup的PCR序列特異性引物(SSP)進行高分辨率檢測。

研究一

研究背景

統計652例疑似NMOSD的患者AQP4抗體檢測結果，觀察穆斯林阿拉伯人的抗體檢出情況。檢測樣本的選取標準如下圖所示：

結果

與以色列其他種族相比，穆斯林阿拉伯患者的AQP4抗體陽性率顯著增加。

在兩個隊列的24例穆斯林阿拉伯人血清AQP4抗體陽性的患者中，21例為女性，3例為男性；平均年齡為39.5±14.5歲。這24例患者中，有14人有完整的臨床病例和實驗室數據，12人患有NMO（2006年NMO診斷標準），1人患有視神經炎，1人患有脊髓炎。

研究二

研究背景

在以色列穆斯林阿拉伯人群中，對比35例NMO患者（新檢測）和74例的健康對照者（HC）（已知數據，Benedek et al，2010）的HLA II類等位基因分型(DRB1和DQB1)的數據。

35例NMO患者平均病程為4±4年，性別分布為女性25例，男性10例。這35例患者中有18例有治療史。33例有完整的AQP4抗體檢測結果，其中17例（51.5%）AQP4抗體呈陽性。

結果

1.HLA II類基因分析

DRB1基因座分析顯示，在穆斯林阿拉伯人群中，NMO患者與健康對照組(HC)之間存在顯著差異:

HLA-DRB1*07等位基因與NMO之間存在很強的負相關。
NMO患者中HLA-DRB1*04:04和HLA-DRB1*10:01 等位基因的比例較高。這些結果表明，DRB1*04:04和DRB1*10:01是與以色列穆斯林阿拉伯人群NMO患者呈正相關的易感等位基因。
DQB1*02:02與NMO呈顯著負相關，但由于DQB1*02:02與DRB1*07 存在連鎖失衡，因此不認為它是一個獨立的HLA易感性位點。

2. DRB1等位基因頻率和AQP4自身抗體

在33例有完整的AQP4抗體檢測結果的NMO患者樣本中，對比HLA易感等位基因出現的頻率。

在以色列穆斯林阿拉伯患者中，血清AQP4抗體陽性患者的HLA等位基因頻率比血清陰性的高，但沒有顯著差異。

討論

NMO的患病率在地域和種族上存在差異，從古巴的0.52/10萬到丹麥的4.4/10萬(Etemadifar et al，2015;Pandit et al，2015;Pereira et al，2015)?；谂R床的一系列研究表明，非白人的風險更高(Etemadifar et al，2015;Pandit et al，2015)。在亞洲國家，CNS脫髓鞘疾病患者血清AQP4抗體陽性率更高。在日本、中國、泰國和韓國，18-50%的CNS脫髓鞘疾病患者有NMO/NMOSD (Etemadifar et al，2015;Kim et al，2012,2014; Kira,2003; Osoegawa et al，2009; Siritho et al，2011年)。在美國的非裔美國人中也觀察到同樣的比例。

NMO患病率存在種族差異，其遺傳基礎尚不清楚，但自身免疫性疾病如多發性硬化、類風濕關節炎、重癥肌無力和糖尿病已顯示出與HLA基因有很強的遺傳相關性。研究表明，一些HLA單倍型與自身免疫性疾病的風險增加有關，而另一些具有保護作用(Dieude and Cornelis, 2005;Erlich et al，2008;Gourraud et al，2012）。在本研究中，我們發現了一對NMO有保護作用的單倍型基因DRB1*07：01-DQB1*02：02，這對等位基因在對照組中的檢出率為10-12%，而NMO患者中未檢出( DRB1*07：01，p=0.003和DQB1*02：02，p=0.002 )。

AQP4抗體已被*用于NMO的診斷。在我們研究的比利時穆斯利阿拉伯NMO患者群體中，AQP4抗體陽性與HLA的分型（DRB1*04：04和DRB1*10：01）無統計學差異，這也可能是樣本量過小的原因。然而在亞洲人群中，等位基因（DPB1*05：01和DRB1*16：02）與AQP4抗體陽性呈正相關(Yoshimura et al.，2013)。在法國白種人NMO患者群中，DRB1*03（NMO密切相關等位基因）也與AQP4抗體陽性有關(Blanco et al，2011)。

原文標題：Increased occurrence of anti-AQP4 seropositivity and unique HLA Class II associations with neuromyelitis optica (NMO), among Muslim Arabs in Israel

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